Il 5 maggio 1922, alla presenza del principe Umberto di Savoia, alle autorità cittadine, ai rappresentati del governo italiano, di paesi esteri e molti artisti e critici, venne inaugurata la nuova sede del Circolo Artistico al Palazzo delle Prigioni, adiacente a Palazzo Ducale. La data, non casuale cadeva il giorno dopo l'apertura della XIII Biennale d'Arte.
Il Circolo Artistico trova però la sua fondazione già nel 1919 su iniziativa di un gruppo di artisti, studiosi e amatori dell'arte, promosso da Ilario Neri. Tale sodalizio venne approvato nel 1922, con presidente onorario il sindaco di Venezia e oltre a patrocinare l'arte nelle sue vari forme, imponeva alla neonata associazione di riattivare l'Opera di soccorso per vecchi artisti poveri di Venezia del 1845, istituita dalla Società delle Belle Arti, per questo da considerarsi antenata del Circolo Artistico. Venne benpresto costituito un fondo per il soccorso degli artisti indigenti per aiutare gli artisti e la loro organizzazione economica in maniera apolitica.
La Regia Sovrintendenza ai Monumenti di Venezia, in nome della Direzione Generale delle Belle Arti e del Ministero della Pubblica Istruzione concesse il Palazzo delle Prigioni in riconoscimento dei fini culturali perseguiti dall'associazione. Ci furono in seguito eventi particolarmente significativi quali la donazione da parte di Adolf Hitler del pianoforte grancoda Bechstein, tuttora presente e funzionante nel salone centrale e molto apprezzato da Arturo Benedetti Michelangeli che vi si esibì in concerto, oltre alla mostra di Salvator Dalì patrocinata dal Presidente della Repubblica nel 1954.
Negli anni '60, il passaggio di testimone della presidenza da Neri a Leomberto Della Toffola sancì un maggiore coinvolgimento dei soci nelle attività del Circolo Artistico nell'organizzazione di eventi sociali quali la Serata di Mezzaquaresima e feste da ballo con musica settecentesca, in occasione del Carnevale. In quegli anni non mancò l'organizzazione di diverse mostre di pittura, aventi per culmine nel 1966 la Mostra Nazionale del Miniquadro, alla quale parteciparono ben 74 pittori con 190 opere, sempre mantenendo il tradizionale accordo con la Biennale di Venezia (risalente agli anni '40). Il direttivo introdusse anche un cineclub che proiettava documentari, patrocinato dalla Regione Veneto, che contribuì ad una inaspettato incremento di soci nei quali confluirono molti membri del Rotary club.
A partire dal 1980 venne istituito con cadenza annuale il Premio Circolo Artistico da assegnare al miglior allievo del Conservatorio di Venezia e si ebbero mostre di Campigli, Morandi, Novati, Fuchs, Schifano, Mirò, Warhol e Picasso (quest'ultima di amplissimo respiro in collaborazione con i consolati d'Austria_, Svizzera, Francia). Successive testimoniante di stima ci furono anche negli anni '90 da parte di numerosi artisti di fama internazionale, quali Katia Ricciarelli e Dario Fo. Si contano inoltre collaborazioni stabili con il locale Conservatorio Benedetto Marcello, l'Accademia di Belle Arti, la già citata Biennale e l'Ateneo Veneto.